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La dexmedetomidina y sus múltiples usos en pediatría


En el día a día de la unidad de cuidados intensivos (UCI), algunos pacientes requieren del uso de sedantes y analgésicos: realización de procedimientos dolorosos, acople al soporte respiratorio mecánico o control del dolor post operatorio. Existe una gran variedad de medicamentos disponibles para este propósito. Inicialmente, se usaron de forma individual a dosis crecientes, pero esta estrategia llevaba al aumento de efectos secundarios no deseados, paralelo al incremento de las dosis, o a planos de sedoanalgesia sub-óptimos con el posterior desarrollo de dolor crónico y delirio en los pacientes.

En los últimos años, los anestesiólogos crearon la estrategia de anestesia balanceada. De esta, se derivó la estrategia de sedoanalgesia multimodal que ha venido tomando impulso en las UCI: permite usar menos cantidad de cada medicamento al incluir medicamentos con blancos moleculares específicos en el sistema nervioso central (SNC). Dado que existen múltiples neurotransmisores y conexiones neurales diferentes en las vías ascendente y descendente del sistema nociceptivo, se cuenta con múltiples blancos moleculares posibles, en los que los medicamentos de sedoanalgesia pueden actuar para interrumpir el procesamiento de la información dolorosa.(1)

Apuntar simultáneamente a múltiples objetivos en el sistema nociceptivo, es el concepto clave que subyace al diseño de una estrategia multimodal para el control del dolor. El uso de medicamentos antinociceptivos que actúen en distintos puntos, disminuye la excitación y su combinación reduce apreciablemente la dosis hipnótica requerida para mantener la inconsciencia. En este sentido, la dexmedetomidina es un medicamento con un efecto dual, lo que ha permitido que gane terreno en el intento de preparación del “cocktail perfecto” de sedoanalgesia.

La dexmedetomidina (DEX) es un agonista ɑ adrenorreceptor con selectividad ɑ2:ɑ1 de 1620:1. Tiene efecto sedante, ansiolítico, simpaticolítico, ahorrador de analgésicos y mínimo efecto en la función respiratoria.(2) Se usa desde 1999 cuando salió al mercado, aunque a la fecha no ha sido aprobada en niños por las grandes agencias reguladoras de medicamentos. Este medicamento, al aumentar la inhibición nociceptiva en el asta dorsal de la médula espinal, también ejerce un efecto sedante al regular la excitabilidad neuronal disminuyendo la liberación de norepinefrina en el área preóptica del hipotálamo; además, tiene una acción hipnótica a través de la activación de los receptores α2 centrales presinápticos y postsinápticos en el locus ceruleus; induce de esta manera un estado de inconsciencia similar al sueño natural, pero en el cual los pacientes permanecen cooperativos.(1) En el sistema cardiovascular, la DEX produce una respuesta hemodinámica bifásica en la que se produce hipotensión a concentraciones plasmáticas bajas, e hipertensión, a concentraciones plasmáticas más altas. Se cree que esto se origina por la activación del receptor α2 en el músculo liso vascular, lo que provoca vasoconstricción periférica y, por lo tanto, hipertensión; esto se acompaña de una rápida reducción de la frecuencia cardíaca, probablemente por efecto sobre los adrenorreceptores a2 presinápticos que inhiben la liberación simpática de catecolaminas y el aumento de la actividad vagal.(3)

Su uso está aprobado en adultos para administración IV por cortos períodos (menos de 24 horas); sin embargo, se ha visto que se absorbe bien a través de la mucosa nasal, una característica que podría ser beneficiosa cuando se usa DEX en niños que no cooperan o en pacientes geriátricos, pues se ha demostrado que atenúa la respuesta al estrés en estos pacientes. Una revisión sistemática que incluyó 730 niños que recibieron DEX nasal, para la realización de procedimientos dolorosos, evidenció que la DEX es igual de efectiva al hidrato de cloral y más que el midazolam para lograr realizar con éxito el procedimiento sin aumento de la incidencia de eventos adversos como hipotensión, bradicardia, complicaciones respiratorias o vómito.(4) Pero, debe administrarse horas antes del procedimiento ya que su inicio de acción es demorado. No se recomienda su administración por vía enteral, dado que tiene un extenso metabolismo de primer paso, con una biodisponibilidad apenas del 16%.

En cuanto a la administración en poblaciones especiales, se ha visto que no requiere ajuste de dosis renal(5) ni hepático.(6) Tampoco hay que ajustar la dosis en los recién nacidos, pero, cuando se use DEX en esta población hay que tener precaución ya que por su metabolismo hepático inmaduro tienen una mayor vida media de eliminación, y el efecto sedante es mayor dada la inmadurez en la barrera hematoencefálica; así mismo, como puede alterar la vasoconstricción y la termogénesis por lipólisis, hay que vigilar la termorregulación por lo que vuelve a los neonatos más propensos a la hipotermia.(7,8)

Los distintos estudios de sedoanalgesia con DEX evidencian que es un medicamento seguro. También que es factible, con su uso temprano en infusión continua, lograr un plano de sedoanalgesia superficial que permita disminuir los requerimientos de otros sedantes; así mismo su uso prolongado (hasta 14 días) ayuda a atenuar el síndrome de abstinencia y los síntomas del delirio causados por otros medicamentos.(9,10) El estudio PRODEX(11) evidenció que el uso de DEX para sedoanalgesia prolongada en la UCI pediátrica (más de 24 horas), mejora las escalas de Comfort-B y WAT-1; además, permitió disminuir la dosis de otros medicamentos usados dentro del cocktail de sedoanalgesia como son propofol, opiodes, benzodiacepinas y ketamina.


Como eventos adversos al uso de DEX en infusión prolongada se han reportado bradicardia e hipotensión. Sin embargo, éstos han sido principalmente con dosis altas (más de 1.2 mcg/kg/h) y fueron fácilmente reversibles con intervenciones simples como el descenso de la dosis.(9) Es importante tener en cuenta que la mayoría de los reportes incluyen DEX como politerapia, y en los que se ha usado como monoterapia en general ha sido en pacientes no tan críticos o con terapias no invasivas, donde la DEX tiene un gran potencial de acción que permite la tolerabilidad de las mismas, sin el riesgo de obstrucción de vía aérea al aumentar el plano de sedoanalgesia; esto pudo evidenciarse en un estudio con pacientes con síndrome Down y apnea obstructiva de sueño, que mostró que la colapsabilidad de las vías aéreas durante el sueño normal es similar a la colapsabilidad durante la sedoanalgesia con dexmedetomidina.(12)

Otro de los usos de dexmedetomidina en la UCI pediátrica es en el manejo posoperatorio cardiovascular. Se ha visto que la administración de DEX de forma temprana (pre o intraoperatorio) o en el posoperatorio inmediato disminuye la incidencia de arritmias tipo taquicardia ectópica de la unión (JET) en pacientes de alto riesgo de desarrollarla, como son aquellos con tetralogía de Fallot, canal AV, defecto septal interventricular, etc.(13-16) Esto sin aumento significativo en los eventos adversos en los pacientes tratados; la acción antiarrítmica de la DEX parece ser explicada por su estructura de imidazolina, que actúa sobre el núcleo reticularis lateralis de la médula ventrolateral, modulando así la actividad vagal. También se ha reportado, con el uso de DEX en posoperatorio cardiovascular, que la estadía en la unidad de cuidados intensivos, las puntuaciones de inotrópicos y el tiempo total de ventilación mecánica disminuyen significativamente.(13)

Los resultados de los estudios en modelos animales y la creciente experiencia clínica confirman una favorable relación riesgo-beneficio con el uso de dexmedetomidina; la combinación de propiedades anti inflamatorias, anti isquémicas y citoprotectoras mediadas por la disminución de radicales libre y factores inflamatorios, sumado a sus propiedades simpaticolíticas pudiera traducirse en efectos protectores significativos en cuidados posoperatorio neurocríticos(17) y cardiovasculares.(18)

Además, su utilidad clínica como premedicación o como complemento de la sedoanalgesia multimodal en UCI pediátrica, hacen de este medicamento una buena herramienta en la selección de la estrategia de sedoanalgesia que ayude a mejorar el pronóstico y calidad de estancia hospitalaria de los pacientes tratados en UCI; sin embargo, hace falta explorar dosis, tiempo de uso y manejo de abstinencia a DEX en caso de presentarse. Queda abierta la invitación a todos los lectores a investigar más de este aspecto y, entre todos, ayudar a preparar “el cocktail perfecto” de sedoanalgesia.

Yúrika López-Alarcón

Médico pediatra intensivista

Clínica CardioVID

Hospital General de Medellín

Clínica SOMER

REFERENCIAS

1. Brown EN, Pavone KJ, Naranjo M. Multimodal General Anesthesia: Theory and Practice. Anesth Analg. 2018 Nov;127(5):1246-1258.

2. Weerink MAS, Struys MMRF, Hannivoort LN, Barends CRM, Absalom AR, Colin P. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Dexmedetomidine. Clin Pharmacokinet. 2017 Aug;56(8):893-913.

3. Iirola T, Vilo S, Manner T, Aantaa R, Lahtinen M, Scheinin M, Olkkola KT. Bioavailability of dexmedetomidine after intranasal administration. Eur J Clin Pharmacol. 2011 Aug;67(8):825-31.

4. Tervonen M, Pokka T, Kallio M, Peltoniemi O. Systematic review and meta-analysis found that intranasal dexmedetomidine was a safe and effective sedative drug during paediatric procedural sedation. Acta Paediatr. 2020 May 13.

5. Karol MD, Maze M. Pharmacokinetics and interaction pharmacodynamics of dexmedetomidine in humans. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2000;14:261–269.

6. Cunningham, F., Baughman, V., Tonkovich, L., Lam, N. and Layden, T. (1999), Pharmacokinetics of Dexmedetomidine (DEX) in Patients with Hepatic Failure (HF). Clinical Pharmacology & Therapeutics, 65: 128-128.

7. Chrysostomou C, Schulman SR, Herrera Castellanos M, Cofer BE, Mitra S, da Rocha MG, Wisemandle WA, Gramlich L. A phase II/III, multicenter, safety, efficacy, and pharmacokinetic study of dexmedetomidine in preterm and term neonates. J Pediatr. 2014 Feb;164(2):276-82.e1-3.

8. Talke P, Tayefeh F, Sessler DI, Jeffrey R, Noursalehi M, Richardson C. Dexmedetomidine does not alter the sweating threshold, but comparably and linearly decreases the vasoconstriction and shivering thresholds. Anesthesiology. 1997 Oct;87(4):835-41.

9. Daverio M, Sperotto F, Zanetto L, Coscini N, Frigo AC, Mondardini MC, Amigoni A. Dexmedetomidine for Prolonged Sedation in the PICU: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pediatr Crit Care Med. 2020 Jul;21(7):e467-e474.

10. Erickson SJ, Millar J, Anderson BJ, Festa MS, Straney L, Shehabi Y, Long DA; Baby SPICE Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Paediatric Study Group (ANZICS-PSG). Dexmedetomidine Sedation in Mechanically Ventilated Critically Ill Children: A Pilot Randomized Controlled Trial. Pediatr Crit Care Med. 2020 Sep;21(9):e731-e739.

11. Sperotto F, Mondardini MC, Dell'Oste C, Vitale F, Ferrario S, Lapi M, Ferrero F, Dusio MP, Rossetti E, Daverio M, Amigoni A; Pediatric Neurological Protection and Drugs (PeNPAD) Study Group of the Italian Society of Neonatal and Pediatric Anesthesia and Intensive Care (SARNePI). Efficacy and Safety of Dexmedetomidine for Prolonged Sedation in the PICU: A Prospective Multicenter Study (PROSDEX). Pediatr Crit Care Med. 2020 Jul;21(7):625-636.

12. Mahmoud M, Ishman SL, McConnell K, Fleck R, Shott S, Mylavarapu G, Gutmark E, Zou Y, Szczesniak R, Amin RS. Upper Airway Reflexes are Preserved During Dexmedetomidine Sedation in Children With Down Syndrome and Obstructive Sleep Apnea. J Clin Sleep Med. 2017 May 15;13(5):721-727

13. Ghimire LV, Chou FS. Efficacy of prophylactic dexmedetomidine in preventing postoperative junctional ectopic tachycardia in pediatric cardiac surgery patients: A systematic review and meta-analysis. Paediatr Anaesth. 2018 Jul;28(7):597-606.

14. El Amrousy DM, Elshmaa NS, El-Kashlan M, Hassan S, Elsanosy M, Hablas N, Elrifaey S, El-Feky W. Efficacy of Prophylactic Dexmedetomidine in Preventing Postoperative Junctional Ectopic Tachycardia After Pediatric Cardiac Surgery. J Am Heart Assoc. 2017 Mar 1;6(3):e004780.

15. Kadam SV, Tailor KB, Kulkarni S, Mohanty SR, Joshi PV, Rao SG. Effect of dexmeditomidine on postoperative junctional ectopic tachycardia after complete surgical repair of tetralogy of Fallot: A prospective randomized controlled study. Ann Card Anaesth. 2015;18(3):323-328. doi:10.4103/0971-9784.159801.

16. El-Shmaa NS, El Amrousy D, El Feky W. The efficacy of pre-emptive dexmedetomidine versus amiodarone in preventing postoperative junctional ectopic tachycardia in pediatric cardiac surgery. Ann Card Anaesth. 2016 Oct-Dec;19(4):614-620.

17. Jiang L, Hu M, Lu Y, et al. The protective effects of dexmedetomidine on ischemic brain injury: a meta-analysis. J Clin Anesth. 2017;40:25-32.

18. Ueki M, Kawasaki T, Habe K, et al. The effects of dexmedetomidine on inflammatory mediators after cardiopulmonary bypass. Anaesthesia. 2014;69:693-700.

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